Um novo fármaco está trazendo grandes esperanças na área de pesquisas sobre o Alzheimer: aducanumab. A Food and Drug Administration (FDA), agência do governo americano que regulamenta o uso de medicamentos no país, deve decidir sobre sua aprovação no próximo dia 7 de junho, enquanto a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) prevê uma resposta até o final do ano.
O princípio ativo do aducanumab demonstrou ser capaz de remover eficazmente do cérebro as placas prejudiciais chamadas beta-amiloides (também conhecidas como A-beta). Mas uma pergunta permanece: seria isso suficiente para interromper o declínio da memória?
Além disso, também há um problema: os pacientes precisariam tomar o medicamento muito antes de apresentarem os primeiros sintomas de demência.
Estudos em pessoas saudáveis
Os criadores do fármaco, Roger Nitsch e Christoph Hock, são da Universidade de Zurique, na Suíça. Inicialmente eles não analisaram pacientes com a doença de Alzheimer, mas idosos saudáveis e em boa forma. Os pesquisadores se concentraram na busca específica por células do sistema imunológico capazes de produzir anticorpos contra placas A-beta. E as encontraram.
Por meio de trabalhos meticulosos, os cientistas decifraram os anticorpos e os recriaram em laboratório. Juntamente com a empresa americana Biogen, eles levaram então o princípio ativo para os testes clínicos.
Um efeito cascata
No ponto em que hoje se encontram as pesquisas em torno do Alzheimer, a grande maioria dos pesquisadores concorda que a doença progride de maneira extremamente lenta e em efeito cascata, no qual se sucedem vários processos de decomposição das células cerebrais. Central para isso é a formação das placas A-beta, seguida pela ativação da defesa imunológica celular e a formação posterior de outros depósitos, as chamadas placas tau. Estas surgem quando as proteínas tau estabilizadoras são liberadas do citoesqueleto das raízes nervosas e então depositadas entre os neurônios, onde se tornam então provavelmente tóxicas.
Neste processo em cascata, os pesquisadores também veem o maior dos problemas: a perda de memória só pode ser interrompida de maneira sustentável se for combatida em um estágio inicial.
Em entrevista à DW, o professor de neurodegeneração molecular Christian Haas, do Centro Alemão de Doenças Neurodegenerativas (DZNE) em Munique, comparou a progressão da doença com uma queda dágua: “Se quisermos interromper o fluxo a partir do topo, precisamos fazer isso diretamente com a amiloide. Se chegarmos tarde demais, teremos passado da amiloide, e a proteína tau talvez já consiga continuar a operar a cascata por conta própria.”
O sucesso do tratamento, portanto, depende de quão cedo os médicos detectam a doença e se eles conseguem intervir com o princípio ativo adequado. O problema é que o Alzheimer não costuma ser diagnosticado num estágio inicial, evoluindo de forma silenciosa ao longo dos anos – e quando a perda de memória se torna evidente, já é tarde demais. O mesmo problema foi constatado também nos ensaios clínicos com aducanumab.
Os ensaios clínicos
Antes de entrar com um pedido de aprovação na FDA em 2019 e na EMA em 2020, a Biogen realizou três estudos clínicos, batizados de Prime, Emerge e Engage. A avaliação dos resultados dos estudos feita pelos pesquisadores mudou diversas vezes. Foi como uma montanha-russa.
No estudo Prime, em 2016, o aducanumab combateu com sucesso as placas A-beta em 166 pacientes com Alzheimer. As pesquisas que se seguiram, Emerge e Engage, tiveram um total de 3,2 mil participantes, mas acabaram levando a conclusões contraditórias. Em março de 2019, ambos os estudos foram interrompidos, pois os resultados provisórios não mostraram melhoras cognitivas nos voluntários. “E essa é a única coisa que realmente importa no final”, diz Haas.
Mas em outubro de 2019, os pesquisadores mudaram seu parecer: em pacientes do estudo Emerge pôde ser comprovado um efeito positivo no desempenho de memória. A Biogen solicitou então a aprovação da FDA. Pouco depois, no entanto, um painel independente de especialistas comissionado pela agência americana afirmou mais uma vez que o fármaco tinha pouco eficácia, contrariando, portanto, uma avaliação preliminar do órgão. A FDA então estendeu o processo de revisão do medicamento até junho de 2021.
Efeitos positivos ou colaterais
Aparentemente, as diferentes avaliações em torno da eficácia do aducanumab também estariam associadas à dosagem administrada entre os pacientes de cada estudo. De acordo com os médicos, o efeito mais forte foi observado entre aqueles que receberam doses particularmente altas. Neles, o declínio no desempenho cognitivo pareceu sofrer desaceleração.
No entanto, altas dosagens geram outro problema: sobretudo em pessoas com uma certa predisposição genética chamada APOE4, o aducanumab pode causar inchaço no cérebro. Pacientes que apresentaram tais alterações, contudo, foram imediatamente retirados do estudo. “Tais mudanças parecem estar regredindo”, relata Haas. A condição é que sejam reconhecidas corretamente.
Curiosamente, são justamente os pacientes com essa predisposição genética que melhor respondem ao aducanumab. “Parece haver uma conexão. Só não está claro qual”, diz Haas.
Mas de maneira alguma isso deve ser motivo para descartar o medicamento, defende o pesquisador de Munique. “Afinal, o aducanumab é uma droga que consegue eliminar de forma quase completa do cérebro do paciente a patologia primordial.” Isso pôde ser comprovado de forma muito clara através de imagens. “Trata-se de uma história fantástica: quanto mais desse anticorpo se fornece, mais a patologia se decompõe.” Agora, continua Haas, tais conexões precisam ser estudadas mais a fundo.
Quanto antes, melhor
Quando se trata de Alzheimer, o importante é interromper a cascata neurodegenerativa o mais cedo possível. “Em todos os ensaios clínicos chega-se tarde demais”, avalia Haas. A doença começa geralmente de dez a 20 anos antes que algo seja detectado pelos médicos. “E se as proteínas tau já estiverem lá, uma terapia à base de amiloide não irá mais funcionar.”
Mas até mesmo pequenos avanços no tratamento de Alzheimer já representam um grande sucesso. “Seria maravilhoso se pudéssemos estabilizar a condição de um paciente no estado mental com o qual ele entra em nossa clínica.”
No início do tratamento, muitos dos afetados ainda se locomovem de forma completamente independente. “Eles costumam vir de carro ou de transporte público”, conta Haas. “Eles ainda são totalmente capazes de ter uma vida normal e de maneira independente.”
No futuro, portanto, a ideia seria iniciar o tratamento medicamentoso quando a memória do paciente ainda estiver completamente normal. É por isso que os médicos agora estão canalizando seus esforços para identificar biomarcadores que possam ajudar na detecção precoce da doença. Mas até agora ainda não está claro se, no final, isso será suficiente para intervir a tempo com anticorpos A-beta, como o aducanumab.
As células que ativam o descarte de lixo no cérebro
Quando se trata de combater e eliminar as placas cerebrais, o descarte de lixo celular também desempenha um papel importante. Em pacientes com Alzheimer, tal processo começa bastante cedo – provavelmente como uma reação à formação das primeiras placas A-beta. Por um lado, essa defesa imunológica é considerada parte do problema, mas os pesquisadores também querem usá-la no combate ao Alzheimer.
As micróglias, responsáveis por tal limpeza, são únicas: essas células do sistema imunológico servem, por um lado, como fagócitos e, ao mesmo tempo, como células precursoras das células nervosas.
Se forem superestimuladas, elas podem desencadear reações inflamatórias perigosas – reações autoimunes – algo que pode ser detectado em pacientes em estágio avançado de Alzheimer.
Por outro lado, também pode acontecer que as micróglias permaneçam inativas, embora sejam urgentemente necessárias para prevenir a formação de placas. Atualmente, Haas está trabalhando com a empresa norte-americana Denali no desenvolvimento de um anticorpo correspondente a ser utilizado em testes clínicos iniciais em humanos. A ideia é que as células microgliais sejam treinadas a tempo de reconhecer e combater tais placas.
Elas também poderiam então ser usadas em conjunto com o novo medicamento. Funcionaria da seguinte forma: “O aducanumab se deposita nas placas. As placas são então mais facilmente reconhecidas pelas células microgliais estimuladas pelos anticorpos e passam assim a ser fagocitadas logo no início. Mas tudo isso ainda precisa ser testado”, diz o pesquisador.
